Ngô Thì Nhậm thông minh, học giỏi, sớm có những công trình về lịch sử. Ngô Thì Nhậm xuất thân gia đình vọng tộc chốn Bắc Hà, là con Ngô Thì Sĩ, người làng Tả Thanh Oai, ngày nay thuộc huyện Thanh Trì Hà Nội. Nhờ truyền thống gia đình văn học và nhờ tư chất thông minh, Ngô Thì Nhậm thành công rất sớm. Mười sáu tuổi đã viết cuốn “Nhị thập tứ sử toát yếu”. Mười chín tuổi đỗ đầu kỳ thi hương. Hai mươi tuổi, viết “Tứ gia thuyết phả”.

Năm 1768, 23 tuổi ông thi đỗ giải nguyên, được bổ Hiến sát phó sứ Hải dương.

Năm 1771, 26 tuổi, dự khảo thí ở Quốc tử giám, đỗ ưu hạng đồng thời hoàn thành “Hải đông chí lược”, một tập địa phương chí của Hải Dương.

Năm 1775, ông thi đỗ thứ năm hàng tiến sĩ tam giáp, cùng khoa với Phan Huy Ích. Ðạt được học vị cao nhất của thang giá trị học vấn thời đó. Được chúa Trịnh Sâm rất quý mến và nhận xét là “Tài học không ở dưới người”. Sau khi đỗ đạt, ông được bổ làm quan Hộ khoa cấp sự trung ở bộ Hộ dưới triều Lê–Trịnh.

Năm 1776, ông được bổ làm Giám sát Ngự sử đài đạo Sơn nam, sau đó thăng Ðốc đồng trấn Kinh bắc.

Năm 1778, ông vẫn giữ chức Ðốc đồng Kinh Bắc nhưng kiêm thêm chức Ðốc đồng Thái Nguyên. Khi đó cha ông làm Đốc đồng Lạng Sơn. Cha con đồng triều, nổi tiếng văn chương trong thiên hạ.

Không phụ lòng tin yêu của Tĩnh đô vương, Ngô Thì Nhậm dâng nhiều kế sách hay trong đạo trị nước, trong đó có các bài biểu nổi tiếng như Giáo nghị, Pháp nghị và Chính nghị. Tuy nhiên, do triều đại Lê – Trịnh đang ở vào thời suy vi, nên dù rất khen kế sách của ông, Trịnh Sâm cũng không thể áp dụng nó vào thực tế.

Sau Vụ án năm Canh Tý (1780), Ngô Thì Nhậm được thăng làm Công bộ Hữu thị lang. Vụ này khiến cho giới sĩ phu Bắc hà nghi ngờ Ngô Thì Nhậm là người tố giác Trịnh Khải, nên phải bỏ trốn về quê vợ ở Bách Tính Nam Định[3] (nay là Bách Tính, Nam Hồng, Nam Trực, Nam Định) lánh nạn.

Cha ông mất cùng năm sau vụ án Canh Tý (Trịnh Sâm dẹp tan âm mưu đảo chính của phe cánh Trịnh Tông muốn diệt trừ phe cánh Ðặng Thị Huệ và Quận Huy), do bạo bệnh sau một chuyến đi Nam quan cho việc quan. Do đó Nhậm mới bị cái tiếng “sát tứ phụ nhi thị lang” ( giết bốn cha để được chức Thị lang. Bốn cha ý chỉ Ngô Thì Sĩ và ba người bạn vong niên của cha là Nguyễn Khản, Nguyễn Phương Ðĩnh và Nguyễn Khắc Tuân).

Với tư tưởng lấy trung làm đầu, khi Nguyễn Huệ mang quân ra đất Bắc lần thứ nhất, Ngô Thì Nhậm đã từng gọi Nguyễn Huệ là giặc, từ bỏ đất kinh kì đi “lánh nạn”, hưởng thú vui “nhắm rượu với cua béo”.

Năm 1788, Nguyễn Huệ ra Bắc lần hai, xuống lệnh "cầu hiền" tìm kiếm quan lại của triều cũ. Danh sĩ Bắc Hà đã đầu quân cho nhà Tây Sơn từ trước đó mới chỉ có Trần Văn Kỉ[4], Ngô Văn Sở và Đặng Tiến Đông[5].

Tuy vậy, tới thời điểm này thì cả vua Lê lẫn chúa Trịnh đều đã đổ. Ngô Thì Nhậm và một số thân sĩ Bắc Hà khác như Phan Huy Ích, Bùi Dương Lịch[6]; các tiến sĩ Ninh Tốn, Nguyễn Thế Lịch, Nguyễn Bá Lan; Đoàn Nguyễn Tuấn (anh rể Nguyễn Du); Vũ Huy Tấn; Nguyễn Huy Lượng (tác giả "Tụng Tây Hồ phú")...lần lượt ra làm quan cho nhà Tây Sơn.[7] Ngô Thì Nhậm là người đầu tiên trong đám nhân sĩ Bắc hà tới trình diện ở bộ Lễ. Sau đó, ông nhận được lòng tín nhiệm tuyệt đối của Nguyễn Huệ.

Sử cũ viết khi được Thì Nhậm, Nguyễn Huệ mừng mà rằng: "Thật là trời để dành ông cho ta vậy", và phong cho ông chức Tả thị lang bộ Lại, tước Tĩnh phái hầu, cùng với Võ Văn Ước coi tất cả quan văn võ của triều Lê.

Chỉ chưa đầy một tháng phục vụ chủ mới, thị lang Ngô Thì Nhậm đã tập hợp được một số cựu thần nhà Lê và soạn ngay một tờ biểu suy tôn để xin Nguyễn Huệ lên ngôi hoàng đế. Công việc có chiều hấp tấp và lộ liễu đó không được mấy người hưởng ứng, những người có tư cách đều không ra, có kẻ bị ép thà tự tử.

Không thể đóng quân mãi ở xa đại bản doanh, thả mồi bắt bóng, ngày chậm tháng chầy có thể đưa đến những bất lợi, Nguyễn Huệ đành phải để một đại tướng trấn giữ miền Bắc phải hậm hực kéo quân trở về Thuận Hoá chờ cơ hội khác. Sau ông lại thăng làm thượng thư bộ Lại - chức vụ cao cấp nhất trong Lục bộ.

Cuối năm Mậu Thân (1788) do vua Lê Chiêu Thống cầu viện, 29 vạn quân Thanh kéo sang Đại Việt, với chiêu bài diệt Tây Sơn dựng lại nhà Lê.

Ngô Thì Nhậm đã có kế lui binh về giữ phòng tuyến Tam Điệp – Biện Sơn (Ninh Bình) góp phần làm nên chiến thắng của nhà Tây Sơn. Ông nhận định: "Nay, ta giữ quân mà rút về chỗ hiểm Tam Điệp, không bị mất một mũi tên. Cho giặc vào Thăng Long ngủ trọ một đêm, rồi tung quân ra đánh, đuổi chúng đi, có mất gì đâu?”.

Đánh giá về công lao của Ngô Thì Nhậm, vua Quang Trung nói với tướng sĩ rằng: “Các người đều là chiến tướng, tự nhiên gặp giặc là đánh, mà lâm cơ cần ứng biến thì không đủ tài. Mấy tháng trước, ta phải để Ngô Thì Nhậm ở lại, cộng sự với các ngươi, chính là lo sẵn cho chỗ đó”.

Năm 1790, vua Quang Trung đã giao cho Ngô Thì Nhậm giữ chức Binh bộ thượng thư. Tuy làm ở bộ Binh, nhưng Thì Nhậm chính là người chủ trì về các chính sách và giao dịch ngoại giao với Trung Hoa. Ông là người đứng đầu một trong những sứ bộ ngoại giao sang Trung Hoa.[8]

Vốn là người văn chương nức tiếng bấy giờ, phần lớn các thư từ bang giao giữa nước ta và nhà Thanh đều do chính tay ông soạn thảo. Những văn kiện ngoại giao của Ngô Thì Nhậm thể hiện rõ nguyên tắc về chủ quyền lãnh thổ, danh dự quốc gia với các chính sách mềm dẻo, linh hoạt, cứng rắn. Ngoài ra, Ngô Thì Nhậm hai lần đi sứ sang nhà Thanh vào những dịp rất quan trọng, khoảng các năm 1790, 1792-1793. Ông dốc toàn tài năng cho nhà Tây Sơn.  Chính sách ngoại giao khôn khéo đối với nhà Thanh, không nghi ngờ gì nữa, là tác phẩm của Ngô Thì Nhậm, không phải là công trạng của Quang Trung.

Theo sách Hoàng hoa đồ phả, trong những lần đi sứ phương Bắc, ông luôn cố gắng để đến tất cả những danh thắng ở Trung Quốc mà người Việt chỉ biết qua sách vở, cũng như tìm kiếm dấu vết của lịch sử Việt Nam trên đất khách. Chính ông là người đã phát hiện miếu của Hai Bà Trưng được lập ở xứ người.

Sau khi ổn định an ninh một dải đất dài từ ải Nam quan vào tới Bến Ván, Quang Trung đã nghe theo lời cố vấn của hai văn thần quan trọng là Trần Văn Kỷ và Ngô Thì Nhậm để tổ chức lại guồng máy hành chánh, thuế khóa.

Sau một thời gian chiến tranh liên miên, đồng ruộng hoang hóa, xóm làng điêu tàn đổ nát, dân cư xiêu tán, kinh tế kiệt quệ, Quang Trung phải đối phó với những khó khăn chồng chất của thời bình. Trong các kế hoạch bình định, chắc chắn Ngô Thì Nhậm soạn thảo cho Quang Trung kế hoạch tái phối trí dân số và phát triển nông nghiệp, vì văn bản chính thức của kế hoạch này, “Tờ Chiếu Khuyến nông”, được dòng họ Ngô-thì lưu giữ và ghi vào tập “Hàn các anh hoa” của Ngô Thì Nhậm.

Năm 1792, Sau khi Quang Trung mất, ông không còn được tin dùng, quay về nghiên cứu Phật học. Ông lập thiền viện, soạn công án, trở thành Hải Lượng thiền sư. Từ một nhà nho nhiệt tín, một nhà chính trị nhiệt tín, ông trở thành đệ tứ tổ của Thiền tông Việt Nam. Ông đã hoàn thành một tác phẩm rất có giá trị là Trúc Lâm Tông Chỉ Nguyên Thanh (1796).

Năm 1802, Sau khi Gia Long tiêu diệt nhà Tây Sơn, Ngô Thì Nhậm, Phan Huy Ích, Nguyễn Thế Lịch và một số viên quan triều Tây Sơn thì bị đánh bằng roi tại Văn Miếu năm 1803. Nhưng do trước đó có mâu thuẫn với Đặng Trần Thường nên cho người tẩm thuốc vào roi. Sau trận đánh đòn, về nhà, Ngô Thì Nhậm chết.